Kinder zeigen eine verbesserte Viruswahrnehmung in Epithelzellen der Atemwege


SARS-CoV-2 ist ein Positivstrang-RNA-Virus mit einer sehr hohen Replikationsrate. Daher erfordert die Kontrolle einer SARS-CoV-2-Infektion eine optimale frühe und koordinierte angeborene antivirale Immunität. Diese Antwort wird durch verschiedene PRRs aktiviert. In letzter Zeit wurden immer mehr Beweise zur Unterstützung von MDA5 (IFIH1) als Haupt-PRR für SARS-CoV-2 in Epithelzellen generiert, wobei RIG-I (DDX58) möglicherweise eine zusätzliche, aber untergeordnete Rolle spielt (eigene unveröffentlichte Daten).


Ein wichtiger Verstärker der Erkennung viraler RNA durch MDA5 ist LGP2 (DHX58). Wichtig ist, dass PRRs, insbesondere MDA5 und LGP2, in vielen Epithelzelltypen nur schwach exprimiert werden, aber durch positive Rückkopplungsregulation bei Virusinfektion der Zelle oder durch parakrine Exposition gegenüber IFN vom Typ I oder III stark hochreguliert werden. Die Dynamik dieser Feedback-Regulation ist entscheidend für die erfolgreiche Bekämpfung eines infizierenden Virus (Abb. 2a).


Die Bedeutung der PRR/IFN-Achse für die erfolgreiche Heilung einer SARS-CoV-2-Infektion wurde kürzlich durch klinische Studien demonstriert, die einen starken Zusammenhang zwischen angeborenen Fehlern an verschiedenen Stellen des PRR/IFN-Systems mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 ergaben (Lit. 16). In ähnlicher Weise und sogar bei einem viel breiteren Anteil von Patienten wurde gezeigt, dass Autoantikörper, die gegen Typ-I-IFNs gerichtet sind, bei Patienten mit schwerem COVID-19 mit einer bemerkenswert hohen Häufigkeit auftreten (Ref. 17).


Kinder haben im Vergleich zu Erwachsenen reduzierte Infektionsraten mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und ein wesentlich geringeres Risiko, an der schweren Coronavirus-Krankheit 2019 zu erkranken. Die molekularen Mechanismen, die dem Schutz in jüngeren Altersgruppen zugrunde liegen, bleiben jedoch unbekannt. Hier charakterisieren wir die Einzelzell-Transkriptionslandschaft in den oberen Atemwegen von SARS-CoV-2-negativen (n = 18) und altersangepassten SARS-CoV-2-positiven (n = 24) Kindern und entsprechenden Proben von Erwachsenen (n = 44), die einen Altersbereich von 4 Wochen bis 77 Jahren abdecken. Kinder zeigten eine höhere basale Expression relevanter Mustererkennungsrezeptoren wie MDA5 (IFIH1) und RIG-I (DDX58) in Epithelzellen der oberen Atemwege, Makrophagen und dendritischen Zellen, was zu stärkeren angeborenen antiviralen Reaktionen auf eine SARS-CoV-2-Infektion führte als bei Erwachsenen . Wir entdeckten außerdem unterschiedliche Subpopulationen von Immunzellen, darunter zytotoxische KLRC1 (NKG2A)+-T-Zellen und eine CD8+-T-Zellpopulation mit einem Gedächtnisphänotyp, der überwiegend bei Kindern auftritt. Unsere Studie liefert Hinweise darauf, dass die Atemwegs-Immunzellen von Kindern auf die Viruserkennung vorbereitet sind, was zu einer stärkeren frühen angeborenen antiviralen Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion führt als bei Erwachsenen.


Hauptsächlich
Es wurde wiederholt berichtet, dass jüngere Menschen trotz eines ähnlichen Infektionsrisikos ein wesentlich geringeres Risiko haben, an der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zu erkranken, was sich in einer dramatisch erhöhten Sterblichkeit mit zunehmendem Alter widerspiegelt1,2,3. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Kinder möglicherweise besser in der Lage sind, eine SARS-CoV-2-Infektion zu kontrollieren. Es hat sich gezeigt, dass eine frühe zelleigene angeborene Immunantwort, vermittelt durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) und das Typ-I- und -III-Interferon (IFN)-System, entscheidend für die erfolgreiche Bekämpfung einer SARS-CoV-2-Infektion ist4. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen verglichen neuere Studien Erwachsene und Kinder mit schwerem COVID-19 oder solche, die sich in einer Notaufnahme vorstellten, und beschrieben eine beeinträchtigte IFN-Reaktion bei pädiatrischem COVID-19 (Ref. 5,6). Die molekularen Mechanismen zum Schutz vor COVID-19 in jüngeren Altersgruppen, insbesondere bei Personen mit keinen oder nur leichten/mäßigen Symptomen, sind jedoch noch unbekannt.


Um die höhere Kapazität von Kindern zur Kontrolle einer SARS-CoV-2-Infektion in einem frühen Stadium zu verstehen, haben wir die Transkriptionslandschaft der oberen Atemwege, einer Atemwegsregion mit hoher Anfälligkeit für eine SARS-CoV-2-Infektion7, bei SARS-CoV-2 systematisch charakterisiert -negative und SARS-CoV-2-positive Kinder und Erwachsene.


Ergebnisse
Unterschiedliche Zellzusammensetzung in den oberen Atemwegen von Kindern und Erwachsenen
Wir schlossen Studienteilnehmer aus drei verschiedenen COVID-19-Kohorten ein: die RECAST-Studie mit Schwerpunkt auf COVID-19 bei Kindern und ihren Familien, die Pa-COVID-19-Studie und die SC2-Studie8,9, einschließlich SARS-CoV-2-negativ und SARS -CoV-2-positive Kinder (n = 42) und Erwachsene (n = 44).


Der abgeleitete Datensatz umfasste insgesamt 268.745 Zellen (Abb. 1a). Proben aus den oberen Atemwegen (Nase) wurden von Personen im Alter von 4 Wochen bis 77 Jahren mit einem positiven SARS-CoV-2-PCR-Ergebnis zusammen mit SARS-CoV-2-negativen Kontrollen gleichen Alters entnommen (Ergänzungstabellen 1 und 2). Mit Fokus auf Frühinfektionen wurden für diese Studie nur leichte/mittelschwere COVID-19-Fälle berücksichtigt (Abb. 1a). Auf der Grundlage der Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq) identifizierten wir 33 verschiedene Zelltypen oder Zustände in den oberen Atemwegen dieser Personen, darunter 21 Immun- und 12 Epithelzell-Subtypen (Abb. 1b und erweiterte Daten Abb 1a,b). Wir beobachteten auffällige Unterschiede zwischen den pädiatrischen und erwachsenen Studienteilnehmern bezüglich der Zusammensetzung des Immunzellen- und Epithelzellkompartiments in der Nasenschleimhaut. Während Immunzellen in Nasenproben von gesunden Erwachsenen selten nachgewiesen wurden, enthielten Proben von SARS-CoV-2-negativen Kindern große Mengen von fast jeder Untergruppe von Immunzellen mit einer Gesamtdominanz von Neutrophilen (Abb. 1b, c und Erweiterte Daten Abb. 2a ). Bei Erwachsenen war die SARS-CoV-2-Infektion mit einem Einstrom von Immunzellen verbunden, während der Anteil von Immun- und Epithelzellen bei Kindern nahezu stabil blieb (Abb. 1c und Erweiterte Daten Abb. 2a). Bei der Infektion zeigten die Neutrophilen von Kindern einen aktivierten Phänotyp, der ausgeprägter war als bei infizierten Erwachsenen, gekennzeichnet durch die verstärkte Expression von beispielsweise CCL3 und CXCR1/2 (Ergänzungstabelle 4).

Das Immunsystem:

Erste Barriere bildet die Schleimhaut

Zwei Systeme vernichten Krankheitserreger

Mechanisches System: Flimmerhärchen reinigen die Nase

Immunsystem:

Das lymphatische Gewebe bekämpft Krankheitserreger


In der Region des Atemtrakts spricht man bei der Immunabwehr vom sogenannten NALT.

Das steht für „Nasenassoziiertes lymphatisches Gewebe“ und ist eine knäuelartige Ansammlung von Gewebe, das unter der Nasenschleimhaut liegt. In diesen Knötchen stecken Zellen, die Bestandteile des Abwehrsystems sind – die Lymphozyten. Hierbei handelt es sich um winzige Vertreter der weißen Blutkörperchen.

Zu den Lymphozyten gehören drei verschiedene Zelltypen:

  • Die B-Zellen werden auch als Abwehrzellen bezeichnet, da sie Abwehrstoffe produzieren, die sich gegen körperfremde Substanzen richten.
  • Die T-Zellen können Krankheitserreger unschädlich machen.
  • Die Killer-Zellen heißen auch Fresszellen. Sie identifizieren und zerstören kranke Zellen.

Angeborene und erworbene Immunität


Aus Gründen der Übersicht unterteilen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Immunsystem in verschiedene Subsysteme. Das angeborene Immunsystem ist stammesgeschichtlich älter. Es reagiert sehr schnell, aber relativ unspezifisch auf Eindringlinge aller Art. Das angeborene Immunsystem arbeitet einerseits mit Botenstoffen, die ausgeschüttet werden und Eindringlinge direkt chemisch schädigen. Andererseits stehen spezielle Zellen, so genannte Killer- und Fresszellen, zur Verfügung, die einen Keim zerstören beziehungsweise aufnehmen und zerlegen können.


Alle Wirbeltiere und damit auch Menschen besitzen zusätzlich ein erworbenes Immunsystem, das vor der Geburt und in den ersten Lebensjahren ausgebildet wird und das auch später noch lernfähig ist. Anders als das angeborene Immunsystem reagiert es hochspezifisch auf einzelne Erreger. Es besitzt zudem die Fähigkeit, ein Immungedächtnis auszubilden, sich also an Feinde zu "erinnern", denen es in der Vergangenheit schon einmal begegnet ist.


Entwicklung des Immunsystems von Fötus bis Senior


Fötus – immun gegen meiste Krankheitserreger

Unser Immunsystem ist im Mutterleib und nach der Geburt noch nicht in der Lage auf Krankheitserreger zu reagieren. Daher ist der Fötus bzw. Säugling auf den Schutz durch mütterliche Antikörper angewiesen. Antikörper nimmt der Fötus über die Plazenta (Mutterkuchen) auf. Beim Säugling geschieht dies über die Muttermilch. Etwa 3 bis 4 Monate nach Geburt ist der Säugling immun gegen die meisten Erreger.


Die ersten Monate baut sich das Immunsystem auf und bereitet sich auf den Kampf gegen Keime und Bakterien vor.


Mit zunehmendem Alter kommt es dann aber wieder zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Erkrankungen. Grund dafür ist die sich verringernde Produktion von T- und B-Lymphozyten. Aber auch die „Beweglichkeit“ bzw. Aktivität der Abwehrzellen nimmt in hohem Alter ab – das führt zu höherem Infektions- bzw. Krebsrisiko.5. Immunschwäche und Störungen des Abwehrsystems. Beim Immunsystem handelt es sich um kein allzeit fehlerfrei arbeitendes biologisches System. So können Schwächen eintreten, die dazu führen, dass die Abwehr von Erregern nicht oder schlecht funktioniert. Auch möglich ist eine überschießende Immunreaktion.


SARS-CoV-2 ist ein umhülltes, nicht segmentiertes Positiv-Sense-RNA-Virus, das als Beta-Coronavirus klassifiziert und für die COVID-19-Pandemie verantwortlich ist.


Das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), das als SARS-CoV-2-Rezeptor bekannt ist, wird in verschiedenen menschlichen Geweben (Lunge, Darm und Niere) sowie in Hoden, Eierstöcken, Gebärmutter und Vagina exprimiert.


Dies deutet auf ein potenzielles Risiko für die menschlichen Fortpflanzungsorgane bei COVID-19-Patienten hin. Darüber hinaus wurde SARS-CoV-2-RNA in Blut, Urin, Gesichts-/Analabstrichen, Sperma und Vaginalsekret nachgewiesen, was auf andere potenzielle Übertragungswege hindeutet.